28 Nov Qué necesitas saber sobre la nueva revisión de las BPC-E6(R2)

Nueva revisión de las normas de Buenas Práctica Clínica -ICH GCP E6 (R2)

¿Qué son las Normas de Buenas Prácticas Clínicas?

Las normas de buenas prácticas clínicas, desarrolladas por la conferencia internacional de armonización (BPC/ICH), llevan acompañando y guiando a la investigación clínica desde 1990 cuando se creó la conferencia internacional de armonización-ICH, y desde entonces mantiene su propósito inicial de establecer una fórmula armonizada en la interpretación y aplicación de los requisitos técnicos para el registro de productos, que permita reducir o eliminar la necesidad de repetir los ensayos clínicos realizados en cualquiera de los territorios miembros, durante la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos.

Desde la publicación de la primera guía que incluía las normas de buena práctica clínica, también mantiene estable su objetivo de optimizar los recursos humanos, animales y materiales, empleados durante la investigación, además de la eliminación de demoras innecesarias en el desarrollo global y la disponibilidad de medicamentos nuevos, manteniendo al mismo tiempo las garantías de calidad, seguridad y eficacia, y las obligaciones reguladoras para proteger la salud pública.

¿Por qué son necesarias las Buenas Prácticas Clínicas?

Su importancia radica, y calificaríamos de trascendental, en ser un instrumento para proteger la salud pública.

Todos los que nos dedicamos a la investigación clínica, lo hacemos entre otras razones porque nos entusiasma la evolución y la búsqueda de nuevos y más avanzados tratamientos para cualquier enfermedad o trastorno, y la búsqueda de la sanación para acabar con la enfermedad, o encontrar nuevos tratamientos que faciliten un aumento de la propia vida y la calidad de la misma.

Claro que todos también desearíamos que esa evolución fuera mucho más rápida. Cuando nos cuentan que alguien en cualquier lugar del mundo ha logrado unir o regenerar la médula espinal de un roedor y lograr que recupere funciones motrices, o que otro ha identificado una molécula capaz de bloquear una proteína que contribuye al crecimiento tumoral y por lo tanto frenar dicho crecimiento, nos envenena pensar que esos avances tardarán de 4 a 10 años en llegar a los humanos, y entonces pensamos que las nomas de buenas prácticas clínicas y este sistema garantista de la calidad y la salud pública en que estamos, bien podría saltarse y permitir que todo avanzara más rápido.

Probablemente sea porque se nos olvida o porque damos por supuesto que estos controles no son necesarios como lo fueron después de la primera guerra mundial, cuando los médicos nazis argumentaban que el trato que dieron a los prisioneros de los campos de concentración no difería mucho de los experimentos que se realizaban con humanos antes de la guerra. Porque se nos olvida o creemos que ya no es necesario regular a los investigadores, o que los que nos dedicamos a la investigación clínica somos capaces de autorregularnos desde el punto de vista ético. Porque no recordamos casos como el de la sífilis en Tuskegee, o el conocido como desastre del elixir sulfanilamida, o la catástrofe de la talidomida, o todos los ensayos clínicos mucho más recientes en los que algún paciente fallece, o queda gravemente dañado como consecuencia de participar en un ensayo clínico.

Con cierta frecuencia, no consideramos la importancia de familiarizar a investigadores, profesores y estudiantes con los principios de bioética universalmente aceptados y que se vinculan inseparablemente con la investigación donde participan seres humanos.

En nuestra práctica diaria, se nos olvida esa importancia.

Y la importancia no radica exclusivamente en conocer esas normas, ni siquiera en respetar esas garantías, que debe ser el punto de partida, sino que nuestra responsabilidad, como investigadores o como partícipes en la investigación clínica, es evolucionar con esas normas y ayudar a adaptarlas a la realidad actual.

La actualización de las nuevas normas de Buenas Prácticas Clínicas – ICH GCP E6 (R2)

Recientemente, ha habido una actualización en forma de revisión de estas normas, la ICH GCP E6 (R2) que ha supuesto la mayor revisión de estas normas en 20 años y que precisamente perseguía esa intención de actualizarse y que sin duda cambiará la forma de gestionar los ensayos clínicos, al aproximarse a las nuevas herramientas tecnológicas que se han desarrollado en el entorno de la investigación clínica, como el cuaderno de recogida de datos electrónico, el archivo principal electrónico, pero también en cuanto al principal propósito de estas normas que es la garantía de la calidad.

La EMA dio la bienvenida a estas normas, afirmando que esta revisión “proporcionará más claridad y reforzará la implementación de una aproximación mejorada y más eficiente para el diseño, gestión, supervisión, grabación y reporte de ensayos clínicos”.

¿Dónde encontrar las nuevas normas de Buenas Prácticas Clínicas – ICH GCP E6 (R2)?

Pueden encontrarse las nuevas normas de Buenas Prácticas Clínicas en el siguiente enlace de la EMA «Guideline for good clinical practice E6(R2)»

¿Por qué se han revisado las Buenas Prácticas Clínicas E6(R2)?

Uno de los motivos principales por los que se produjo esta revisión, no es otro que la gran cantidad de desviaciones e incumplimientos de las normas de buenas prácticas clínicas que se estaban detectando en Europa entre los años 2000 y 2012 en las casi 400 inspecciones que llevo a cabo. En un análisis de esas desviaciones, se encontró que la gran mayoría de ellas eran desviaciones producidas en los ámbitos de la monitorización y la gestión de los datos, pero también en los reportes y el trabajo de gestión de la documentación y el realizado con la documentación fuente. Esto reflejaba principalmente un inadecuado control de calidad.

¿Cuándo se ha realizado la segunda revisión de las BPC y Cuándo entró en vigor?

Para abordar esos hallazgos en las desviaciones e incumplimientos de las buenas prácticas clínicas, en Junio de 2015, la ICH publicó la segunda revisión de la sexta edición de las normas de buenas prácticas clínicas, conocida como “GCP/ICH E6 (R2)”, que entró en vigor en Noviembre de 2016 y que introduciría hasta 26 modificaciones para cubrir las tres áreas principales de la investigación:

• Responsabilidades del Investigador
• Responsabilidades del Promotor
• Gestión de Datos.

¿Cuáles son los principales cambios en la segunda revisión de las BPC-E6(R2)?

Principales cambios en la Gestión de datos – BPC-E6(R2)

En la gestión de datos se ha incorporado a las normas una regulación sin duda necesaria para aproximarse a la realidad en la que la monitorización remota (risk-based monitoring) se está imponiendo como estrategia principal para la gestión de datos en la investigación clínica actual.

Cambios en las responsabilidades del Investigador – BPC-E6(R2)

Con respecto a las responsabilidades del investigador, la principal novedad se centra en responsabilizarle de supervisar todas y cada una de las tareas y funciones delegadas al personal que participe durante el ensayo, asegurar la cualificación de dicho personal e implementar procedimientos que garanticen la integridad del ensayo y de toda la información generada.

También incluye una exigencia con respecto a la responsabilidad de mantener documentos fuente adecuados y precisos, y registros que incluyan todas las observaciones pertinentes de cada uno de los sujetos del ensayo y asegurar que los datos deberán ser trazables (“audit trail”).

Es decir, implantar un plan de monitorización y gestión de datos adecuados y alcanzables que permita supervisar tanto al personal implicado en el estudio como los datos obtenidos, que como vimos anteriormente son algunos de los principales hallazgos de las inspecciones realizadas por la EMA.

Responsabilidades del Promotor – BPC-E6(R2)

En cuanto a las responsabilidades del promotor, es donde se introdujo el bloque principal de modificaciones, que incluye la implementación de un sistema de gestión de la calidad en todas las etapas del ensayo clínico bajo la responsabilidad del promotor. Se deberán utilizar métodos que aseguren y controlen la calidad del ensayo y que sean proporcionales a los riesgos inherentes del propio ensayo y a la importancia de la información recopilada.

La gestión de la calidad debe incluir el diseño de protocolos eficientes, herramientas y procedimientos adecuados para la recogida de los datos, así como la recopilación de toda la información necesaria que permita la toma de decisiones, y siempre teniendo en consideración las herramientas para la monitorización remota.

Otra de las novedades en lo que se refiere a las responsabilidades del promotor y dado que ya desde la primera edición de las normas de buenas prácticas clínicas, se permitía al promotor transmitir algunas de sus obligaciones a una CRO, lo que ahora se le exige es asegurar el correcto desarrollo del ensayo y supervisar todas las tareas y funciones relacionadas con el mismo que se realicen en su nombre y que hayan sido subcontratadas a una CRO.

También existen novedades relacionadas con el manejo de los datos para el promotor a quien en esta actualización se le exige que base su enfoque en la validación del sistema de procesamiento de datos sobre una evaluación de riesgo que tenga en cuenta el uso previsto del sistema y el potencial del sistema que proteja al sujeto y la fiabilidad de los resultados del ensayo, incidiendo de nuevo sobre el empleo de herramientas para el empleo de monitorización remota de los datos.

Respecto a los Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT) deben incluir también el uso de estos sistemas, y deberán describir las pruebas de validación y funcionalidad del sistema, recogida y manejo de datos, mantenimiento y medidas de seguridad del sistema, control de cambios, reserva de datos, recuperación, planes de contingencia y desmantelamiento. Por decirlo de otro modo, lo que la revisión de las normas exige es que las normas para el uso de estos sistemas deben ser muy claras y que todos los implicados deben estar adecuadamente formados para usarlos.

Todo ello debe realizarse, asegurando la integridad de los datos, tanto en su contexto, contenido y estructura.

Con respecto a la monitorización, la revisión exige al promotor desarrollar un enfoque sistemático y priorizado basado en el proceso de monitorización remota del ensayo clínico, si bien mantendrá la flexibilidad para elegir que tipo de monitorización emplear, en cualquier combinación de monitorización remota y presencial, o ambas, que permita optimizar los recursos y aprovechar las capacidades adicionales de monitorización que puedan completar o reducir la frecuencia de las visitas de monitorización, ayudando a distinguir entre los datos fehacientes y los datos dudosos.

La estrategia elegida debe quedar claramente documentado en el plan de monitorización, y especificarse los análisis estadísticos que se elaborarán para identificar datos perdidos, examinar tendencias, evaluar errores sistemáticos, analizar las medidas de ejecución de cada centro y que permitan identificar los centros en los que realizar monitorización presencial.

Toda vez que el promotor debe asumir la responsabilidad de supervisar todo el ensayo incluyendo las tareas subcontratadas, la revisión incorpora en el proceso de monitorización, la obligación de que los informes deberán ser remitidos al promotor correctamente para su revisión y seguimiento y que permita verificar el cumplimiento del plan de monitorización.

El plan de monitorización es otra de las grandes novedades de la revisión GCP/ICH E6 (R2) y se introduce por vez primera, indicado que es el promotor quien deberá desarrollar un plan de monitorización que garantice la protección del sujeto y la integridad de los datos del ensayo clínico.

Este plan de monitorización deberá tener descritas la estrategia de monitorización, las responsabilidades de todas las personas involucradas en el proceso, los diferentes métodos de monitorización que serán utilizados y una justificación de su uso, contemplando el uso de datos y procesos críticos, además de prestar especial atención a todos aquellos aspectos novedosos y que requieren una cualificación especial.

Continuando con las novedades que afectan al promotor en la revisión de las normas de buena práctica clínica (BCP), hasta ahora, en caso de incumplimiento del protocolo, los PNT, la BPC y/o los requisitos legales pertinentes por parte de un investigador o por parte del personal del promotor conllevaba una intervención rápida por parte del promotor para asegurar el cumplimiento. Desde ahora, si se tratara solo de un incumplimiento del protocolo por parte de un investigador o por parte del personal del promotor, que afectara a la protección del sujeto o a la fiabilidad de los resultados del ensayo, el promotor deberá analizar la causa de lo ocurrido e implementar acciones correctivas y preventivas apropiadas que aseguren el resultado.

Es decir, continuar trabajando en la calidad del estudio y en caso de detectar una desviación realizar el correspondiente CAPA Plan, que permita encauzar de nuevo el estudio y corregir y evitar esas desviaciones, no solo en el ámbito en que se han producido sino en el resto de ámbitos del estudio en que estas desviaciones pueden influir.

Modificaciones en la Documentación esencial del ensayo – BPC-E6(R2)

La documentación esencial del ensayo también se ha visto afectada por la última revisión de las normas de BPC, no tanto en la forma en que debe gestionarse el archivo de la documentación del estudio sino en el sentido del mantenimiento y conservación de la información, trasladando al promotor y al investigador/institución la obligación de mantener un registro de la ubicación de todos los documentos esenciales, incluidos los datos originales, y contando con un sistema de almacenamiento y archivo, que sea independiente del tipo de soporte utilizado pero que deberá proporcionar la identificación de los documentos, el historial, la búsqueda y la recuperación.

En adelante y siempre antes de dar comienzo al ensayo, los documentos esenciales del ensayo deben definirse basándose en la importancia y pertinencia de los documentos específicos del ensayo, lo que quiere decir que si el promotor o cualquier otro participante en el ensayo considera relevante archivar cualquier documentación, esta debe ser guardada siguiendo los mismos criterios que para la documentación definida como esencial en el Archivo Principal del Estudio (TMF) o en el archivo del investigador (ISF).

También se considera importante en esta revisión, que el promotor no tenga el control exclusivo de los datos recogidos en el cuaderno de recogida de datos y por ello, a partir de esta revisión, también se le va a exigir al promotor que se asegure de que el investigador tiene control y acceso continuo a los datos incluidos en los en los Cuadernos de Recogida de Datos (CRD) comunicados al promotor.

Conclusión nueva revisión Buenas Prácticas Clínicas- GCP ICH E2 R6

Como ya ha quedado dicho, la revisión sexta de la segunda edición de las normas de buenas prácticas [GCP/ICH E2 (R6)] ha supuesto una modificación relevante de las mismas, incluyendo variaciones en el control de la calidad, la responsabilidad del promotor y la responsabilidad del investigador, en aspectos clave como es la incorporación del enfoque basado en riesgos de la monitorización, o monitorización remota, y en cómo este enfoque afecta a la gestión de datos, al promotor y su relación con la CRO y el investigador, al propio investigador, a los procedimientos de trabajo y sobre todo a la información y documentación de los ensayos clínicos que se desarrollen en adelante en aquellos lugares que asuman estas normas como principios fundamentales para la investigación.

Estas normas son esenciales para el trabajo de investigación, para mantener los principios éticos imprescindibles para que la investigación no se aleje de la realidad y sobre todo para que cada avance que logremos sea fiable y sigamos mejorando lo más importante que tenemos; nuestra salud.